A história gira em torno de Lincoln Burrows, um homem que foi sentenciado à morte por supostamente ter assassinado o irmão da vice-presidente dos EUA, e seu irmão, Michael Scofield, um engenheiro civil, que cria um audacioso plano para resgatá-lo da prisão antes que a sentença de morte seja executada. Michael, considerado um gênio criativo por seu psiquiatra, tatua o mapa do presídio (camuflado por outras imagens) no corpo e assalta um banco para, assim, ser preso e enviado para a Penitenciária Estadual de Fox River, onde seu irmão está no corredor da morte. Dentro do presídio, Scofield precisa fazer alianças perigosas com detentos de alta periculosidade, como T-Bag, um pedófilo assassino condenado a prisão perpétua, e John Abruzzi, ex-chefe da máfia. Enquanto Michael se ocupa com a execução do plano, do outro lado dos muros de Fox River, Veronica Donovan, amiga e advogada e ex-namorada de seu irmão, usa todas as suas forças para buscar inocentá-lo. Aos poucos, descobre-se que existe uma grande conspiração por trás de tudo, que envolve desde a vice-presidente dos Estados Unidos até um enorme grupo de multinacionais envolvidos em todos os níveis da indústria e do governo estadunidense, denominado “A Companhia”.
