A série gira em torno da vida de Ted Mosby e dos seus amigos, que é narrada pelo próprio aos seus filhos, 25 anos mais tarde. Bob Saget, como Ted Mosby do futuro, conta então aos filhos as histórias e peripécias que o levaram a conhecer a mãe deles. As outras personagens principais são Marshall Eriksen, Robin Scherbatsky, Lily Aldrin e Barney Stinson.
Em 2005, aos 27 anos, o jovem Ted Mosby (Josh Radnor), após o seu melhor amigo, Marshall Eriksen (Jason Segel), ficar noivo, decide finalmente ir em busca da sua cara-metade. Com gestos românticos questionáveis, Ted conhece Robin Scherbatsky (Cobie Smulders), no bar que costumavam frequentar, Maclaren’s Pub. Após uma série de eventos Robin passa a pertencer ao grupo de amigos de Ted: Barney (Neil Patrick Harris), Marshall (Jason Segel), e sua noiva, Lily (Alyson Hannigan), que namoram desde o primeiro ano da faculdade.
