A série é estrelada por Zooey Deschanel como Jessica “Jess” Day, uma garota esquisita e adorável que descobre que o namorado a traiu e por isso precisa arrumar um novo lugar para morar. Ela acaba arrumando um lugar onde moram três homens: Nick, um barman; Schmidt, um conquistador profissional, e Winston, um ex-jogador de basquetebol. Completam este grupo improvável a esperta amiga modelo de Jess, Cece. Juntos, os amigos tentam ajudar Jess a aprender sobre o amor, a vida e principalmente sobre si mesma, enquanto ao mesmo tempo, eles aprendem mais sobre si mesmos.
