Jesse Custer, um ex-pastor texano que acaba sendo possuído por uma entidade fugitiva do Paraíso chamada Gênesis, dá a ele o poder de fazer com que qualquer um o obedeça. Acompanhado de sua ex-namorada Tulip e o vampiro irlandês Cassidy, Jesse vai atrás de Deus, que abandonou o paraíso, a fim de encontrar as respostas que procura.
