A série narra a história de dois irmãos, Sam Winchester e Dean Winchester, interpretados respectivamente por Jared Padalecki e Jensen Ackles, que caçam demônios, fantasmas, monstros e outras criaturas sobrenaturais no mundo.
Eles viajam por toda a América em um Chevrolet Impala 1967 preto investigando e combatendo eventos paranormais e outras ocorrências inexplicáveis, muitas delas baseadas em lendas urbanas americanas e folclore, assim como diferentes criaturas sobrenaturais.