A série conta a história de Leonard (Johnny Galecki) e Sheldon (Jim Parsons), que são dois brilhantes físicos que dividem o mesmo apartamento. Suas vidas se complicam quando uma belíssima jovem, porém pouco inteligente, Penny (Kaley Cuoco), se muda para o apartamento da frente. A chegada de Penny perturbou um pouco Sheldon já que ele prefere passar as noites jogando Klingon Boggle com seus amigos e colegas de trabalho e também cientistas, Howard (Simon Helberg) e Raj (Kunal Nayyar), sem ligar para Penny. Contudo, Leonard vê em Penny a possibilidade de aprender a interagir com as mulheres e sente que ela é um novo mundo cheio de possibilidades, e quem sabe, do amor. Sheldon acha que isso é um sonho que nunca se realizará, porém, talvez nesta comédia estas mentes brilhantes possam aprender algumas coisas com uma jovem que trabalha em uma lanchonete chamada Cheesecake Factory. Se tornou famoso o bordão “Bazinga!”, usado por Sheldon quando alguém cai em uma piada sua, fazendo contraste com seu comportamento habitualmente racional.
