A história começa no ano de 2046: a Terra foi radicalmente transformada, causando mudanças na topografia, extinção de espécies animais e vegetais, e o surgimento de novas espécies. A série segue Joshua Nolan (Grant Bowler) e sua filha adotiva Irisa (Stephanie Leonidas), que tentam criar raízes em Defiance, uma comunidade onde os seres humanos e várias raças extraterrestres, conhecidos coletivamente como Votans, coexistem sobre as ruínas parcialmente reconstruídas de St. Louis.
