Um avião aterrissa no Aeroporto Internacional John F. Kennedy, com as luzes apagadas e portas seladas. O epidemiologista Dr. Ephraim Goodweather e sua equipe são enviados para investigar. A bordo encontram 206 corpos e quatro sobreviventes. A situação deteriora-se quando todos os corpos desaparecem do necrotério. Goodweather e um pequeno grupo de auxiliares encontram-se lutando para proteger não só os seus próprios entes queridos, mas toda a cidade, a partir de uma antiga ameaça para a humanidade.
