A série é situada em Mystic Falls, Virgínia, uma pequena cidade fictícia assombrada por seres sobrenaturais de todas as espécies. O foco inicial é o triângulo amoroso entre a estudante Elena Gilbert (Nina Dobrev) e os irmãos Salvatore, Stefan (Paul Wesley) e Damon (Ian Somerhalder), dois vampiros condenados a viver a eternidade lutando pelo amor da mesma mulher. Mais tarde a luz é lançada sobre o misterioso passado da cidade – envolvendo a cópia de Elena, Katherine, e a família original, que deu origem aos vampiros.
